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Dr. Víctor Franco Puntes, Investigador Principal en el Instituto de Investigación Vall d’Hebron (VHIR) e Instituto Catalán de Nanociencia y Nanotecnología (ICN2).
Grupo de investigación integrado en la red INDRE ApoyoDravet.
Desde la nanociencia, el Dr. Víctor Franco Puntes trabaja en la aplicación de la nanotecnología en el tratamiento de las epilepsias, y, en particular, del síndrome de Dravet. Su grupo de investigación en el VHIR y el ICN2, integrado en la red científica INDRE ApoyoDravet, está probando nanopartículas de óxido de cerio —un potente catalizador antioxidante — en modelos de síndrome de Dravet, con resultados preliminares que apuntan a la protección mitocondrial y a la reducción del daño neurológico asociado a las crisis epilépticas. En esta entrevista, Puntes explica por qué la nanotecnología puede transformar la medicina, cómo actúa el sistema inmune en el cerebro epiléptico y por qué el trabajo colaborativo en red es, sencillamente, imprescindible.
La nanotecnología como herramienta para la biomedicina
P: La nanotecnología se asocia habitualmente a la industria o a la electrónica, pero usted trabaja en su aplicación a la biomedicina. ¿Cómo puede este conocimiento contribuir al manejo de las epilepsias?
Víctor Franco Puntes: Lo primero que hace la nanotecnología es proveer herramientas para detectar y reparar estados biológicos. El hecho de que estemos a escalas moleculares permite enviar sondas que se combinan con la maquinaria biológica y, debido a sus propiedades fisicoquímicas pueden transformarse en función del estado del tejido biológico y reportarlo. De alguna manera, eso nos permite avanzar mucho en la comprensión de la enfermedad. Y también son herramientas al servicio de la medicina: no solo para el diagnóstico, sino también para vehicular fármacos, para enfocar dosis de energía localmente en radioterapia o para la terapia génica.
En el caso de las enfermedades de base genética, este es un campo muy importante. Hasta ahora su tratamiento estaba restringido por las maneras de administrar el material genético, que tradicionalmente se hace con virus y que tienen ciertas limitaciones. Ahora se ha empezado a hacer con nanopartículas lipídicas y está representando una revolución en cuanto a entrega de fármacos, a protección del resto del cuerpo del fármaco, a protección del fármaco del cuerpo… Es decir, para transportarlo y entregarlo en destino con eficacia.
En tiempos de pandemia, donde había una emergencia médica, al final empezamos con las PCRs y acabamos con los tests de antígenos, que están hechos con bolitas muy pequeñas (nanopartículas de unos 50 nm de diámetro) de oro en un papel. No hay dispositivo: es el oro, cuando es muy pequeño, tiene unas propiedades ópticas particulares que hacían que se viese esa rayita roja, porque veías las partículas directamente. Era mucho más cómodo hacerse un test de antígenos que tener que hacer una PCR, que requiere aparatos complicados, reactivos caros y mano muy experta haciendo los análisis y un mayor tiempo hasta poder conocer el resultado. Y también las vacunas de ARNm, las de Moderna y las de BioNTech, que eran nanopartículas lipídicas que se estaban utilizando por primera vez —empezaron en 2018 entregando pequeños fragmentos de ARN para una enfermedad rara de amiloidosis intestinal— y enseguida se propagaron a las vacunas. Así que sí, creo que la nanotecnología puede ofrecer herramientas para entender y para interactuar con los sistemas biológicos.
“La nanotecnología puede ofrecer herramientas para entender y para interactuar con los sistemas biológicos”.
Nanopartículas de óxido de cerio: un antioxidante que no se consume
P: En este sentido, ¿En qué línea de investigación concreta está trabajando su grupo en relación al síndrome de Dravet?
Víctor Franco Puntes: Nosotros llevamos ya tiempo trabajando con antioxidantes minerales en la forma de nanopartículas de óxido de cerio. El cerio es una tierra rara común, disponible industrialmente, un material muy maduro en su forma nanométrica para catálisis en la industria química. Pero se descubrió en 2003 que en entornos fisiológicos tiene capacidades antioxidantes que resultan antiinflamatorias, que protegen la mitocondria —muy beneficiosas porque son capaces de eliminar el exceso de radicales libres producidos por un metabolismo desregulado, producto de una enfermedad o por un daño al cuerpo—.
Lo que vimos es que, en teoría, los antioxidantes son maravillosos, pero llevamos décadas intentando utilizarlos sin conseguirlo, porque las sustancias de las que disponemos —muchas vienen de las plantas, que hacen la fotosíntesis y necesitan protecciones antioxidantes más potentes que las nuestras— no funcionan como fármacos: se degradan antes de llegar a destino, reaccionan de manera muy inespecífica, hacen trabajo que no deberían hacer y el trabajo que deberían hacer no lo hacen. Las dosis in vivo que tendrías que dar para que llegue la cantidad necesaria al tejido deseado serían exageradas y letales para otro tejido.
En cambio, las partículas de óxido de cerio son un catalizador que no se consume durante su acción y que, a concentraciones muy bajas, va eliminando el exceso de radicales libres. Es un antioxidante un poco torpe: no puede antioxidar a niveles homeostáticos —a niveles del tejido en salud es totalmente inocuo—, pero cuando hay un exceso de estrés oxidativo, asociado con la inflamación crónica, el envejecimiento y el daño al tejido, el óxido de cerio lo protege. Hay gente que lo ha estado utilizando en Alzheimer y Parkinson, porque son enfermedades neurodegenerativas donde la inflamación producida por la aberración estructural del cerebro envejeciendo provoca una inflamación crónica que va matando neuronas. Ha dado buenos resultados. También se probó en esclerosis múltiple, en isquemia, en ictus, con resultados esperanzadores. A parte de biocompatible, también es biodegradable y acaba lentamente siendo expulsado del cuerpo.
Nosotros lo hemos empezado a probar primero en un modelo in vitro de epilepsia en cortes de cerebro de rata con Juan Manuel Encinas (investigador principal del grupo de investigación del centro Achuarro, integrado en INDRE ApoyoDravet). Vimos que tenía un efecto protector: evitaba la hiperexcitabilidad de las neuronas, que requiere un consumo metabólico exagerado. Y también hemos empezado a probar en un modelo murino (modelo experimental basado en ratones) de síndrome de Dravet in vivo —muy preliminar, con dosis muy bajas para ir con cuidado— y hemos visto a priori una bajada de lactato en sangre periférica, lo que indica que probablemente estemos protegiendo las mitocondrias. Eso quiere decir que no están embebidas en la inflamación correspondiente a las crisis.
“Hemos visto a priori una bajada de lactato en sangre periférica, lo que indica que probablemente estemos protegiendo las mitocondrias”.
El círculo vicioso de las crisis y la neuroinflamación
P: Las crisis epilépticas dañan el tejido cerebral. ¿Es ese daño lo que podría reducir o frenar con nanopartículas de óxido de cerio?
Víctor Franco Puntes: Exacto. Las crisis epilépticas dañan el tejido y cuando se daña un tejido el sistema inmune ataca (provoca una inflamación) porque piensa que hay algún patógeno o algo que no va bien. La propia crisis epiléptica provoca daño, y la poscrisis también, como en el ictus: como resultado del ictus mueren neuronas. Entonces el sistema inmune se activa y mata más neuronas en una segunda oleada, tantas o más que en la primera. Estamos intentando parar esos efectos de descarrilamiento metabólico cuando hay crisis y cuando hay neuroinflamación. Es un círculo vicioso: el daño hace que el cerebro sea más susceptible de generar más crisis.
Hay un apunte que quería hacer, y es que normalmente cuando tienes inflamación es doloroso y desagradable, pero aparentemente las crisis no lo son, lo cual es como una magia en esta enfermedad. Dostoyevski era epiléptico y cuando tenía crisis decía que había visto a Dios. Santa Teresa también era aparentemente mística, y epiléptica. Supongo que la sobre-excitabilidad neuronal hace trabajar mucho a las neuronas de manera que también se segregan una cantidad de serotonina, de endorfinas, de dopamina considerables asociado a las crisis, y entonces la experiencia de una crisis es placentera, hasta el punto de que hay pacientes que buscan repetírselas. No sufren con las crisis, todo lo contrario: es un placer. Según explicaba Dostoyevski, cuando todas tus neuronas se iluminan y se activan es una experiencia mística. Evidentemente es letal si continúa en estatus epiléptico, pero la experiencia para paciente no es desagradable.
“Estamos intentando parar esos efectos de descarrilamiento metabólico cuando hay crisis y cuando hay neuroinflamación “.
El cerebro con síndrome de Dravet: lo que se preserva y lo que se pierde
P: ¿Qué tiene de errático el cerebro de una persona con síndrome de Dravet? ¿Qué está alterado y por qué?
Víctor Franco Puntes: La mutación del canal de sodio afecta a un tipo de canal de sodio presente en muchas neuronas y también en otras células del cuerpo, no solo en las neuronas. Las interneuronas GABAérgicas, responsables de atenuar la actividad y la hiperexcitación del cerebro, como todas están dañadas, y su mal funcionamiento provoca crisis epilépticas. Por eso los fármacos que damos estimulan la producción de GABA, que es el atenuador natural de la hiperexcitabilidad cerebral. Pero no solo las neuronas GABAérgicas tienen problemas con el canal de sodio: todas las neuronas los tienen.
Los canales de sodio son muy importantes en la transmisión del impulso eléctrico a largas distancias y, al estar deteriorados, no se consigue mantener la coherencia de ese impulso eléctrico. Yo creo que eso se traduce directamente en no poder hacer conexiones neuronales largas, lo que inevitablemente se traduce en no poder hacer cadenas de pensamiento largas.
La neurona funciona más o menos bien y a su vecina le transmite la información suficientemente, pero a la tercera o la cuarta o la enésima vecina, empiezan a aparecer problemas de ruido eléctrico. Imagino que es como ver, vivir, la vida codificada por Canal Plus hace 30 o 40 años, la realidad está distorsionada por ruido eléctrico blanco, sin ningún sentido.
Lo que yo veo en mi hija (es padre de una niña con síndrome de Dravet) es que a nivel emotivo está muy funcional. Las emociones, el sistema límbico, es algo muy profundo en el cerebro, muy integrado en la estructura cerebral (evolutivamente, desde poco después de los reptiles). La memoria también la tiene muy funcional, recuerda con precisión pequeños detalles vistos sólo un vez, pero después, a partir de ahí, la correlación, el lenguaje —cosas que necesitan una arquitectura intelectual mayor— caen. Probablemente, todo lo que esté relacionado con neocórtex frontal, todo lo que sea lo último desarrollado del cerebro, lo más complejo, el razonamiento y la inteligencia, correlacionar las memorias con los posibles futuros… Todo eso creo que lo tiene muy estropeado. Pero viven el presente de una manera en que nosotros aspiraríamos a vivirlo, desprendidos del pasado y no preocupados por el futuro. Vinculados a su gente, a sus lugares, a sus objetos. Están desprendidos del pasado pero recuerdan perfectamente quiénes son las personas de su entorno. A veces, cuando la observo, diría que es una especie de santidad animal pura.
El eje intestino-cerebro y la microbiota
P: El eje intestino-cerebro, y su vinculación con el sistema inmunitario, es un campo de gran interés en la actualidad. ¿Qué papel puede jugar la microbiota en enfermedades como el síndrome de Dravet y otras epilepsias raras y complejas?
Víctor Franco Puntes: Según yo lo imagino, el cerebro es el órgano más profundo y más protegido del cuerpo. Está dentro de los huesos —la columna se ensancha haciendo una bombilla de cráneo para poner dentro las neuronas, que son muy frágiles—, pero el problema de estar tan protegido es que no te enteras de lo que pasa a fuera. Para eso, tiene cinco ventanas, que son los cinco sentidos: fotodetectores, detectores térmicos, de variaciones de presión, de vibraciones del aire y de moléculas químicas. Y después, aparentemente, explora tu vida molecular en los intestinos para saber cómo te va: es como su reporte de lo que pasa en tu barriga, lo que comes, cómo comes, el hambre, las ansias. De manera que una mente sana y unos intestinos sanos van de la mano, y a unos intestinos sanos corresponde una microbiota, la flora intestinal, sana. Si alguno de los tres falla, las bacterias, los intestinos o el cerebro, los otros dos también fallan.
La microbiota intestinal tiene una relación estrecha con el sistema inmune del intestino, y el sistema inmune del intestino la tiene con todo el sistema inmune del cuerpo, y el sistema inmune del cuerpo tiene una relación muy estrecha con el cerebro. Si las bacterias de tu intestino tienen algún problema, se entera el sistema inmune, se provoca una inflamación y al cabo de un tiempo te afecta en el cerebro: entras en depresión. Y al revés, cuando te deprimes acabas estropeando tu microbiota. Algunas bacterias del intestino pueden estimular la producción de neurotransmisores (o de sus precursores) y también influir en la respuesta del sistema inmune. En el Vall d’Hebron hay una unidad de neuroinmunogastroenterología donde los que estudian el estómago, la digestión y los intestinos, lo hacen junto con psiquiatras, de la mano. Está muy relacionado. Con lo cual una microbiota sana es bueno para tu cerebro y un cerebro funcionando bien es necesario para tener una microbiota sana. Y mientras no podamos curar, lo que intentamos hacer es que haya cerebros fuertes y sanos. Les proveemos de GABA para que el cerebro esté tranquilo y les proveemos de serotonina, con la fenfloramina, para que el cerebro esté contento y la microbiota sana. O sea, estar tranquilo y contento es de lo mejor que tenemos ahora para luchar contra la enfermedad.
P: ¿Cómo podemos favorecer ese equilibrio? ¿Qué papel puede ocupar la alimentación?
Víctor Franco Puntes: Debemos de ser pacientes. Lo que estamos descubriendo ahora es la importancia del mundo exterior en tu mundo interior, y que el transductor de ese mundo exterior al mundo interior es, en parte, la microbiota intestinal. Pero ya puedes comer lo mejor del mundo y estar muy estresado, que no te va a servir de nada. Porque el estrés produce cortisol, el cortisol te inmunodeprime, cuando te inmunodeprimes no limpias bien el cuerpo, y se acumulan residuos (proteínas desnaturalizadas, células muertas…) y entonces el sistema inmune se activa y provoca inflamación. Ya puedes tener los lactobacilos más bonitos que si estás estresado los vas a estropear. Tú decides lo que entra por tu boca, pero no lo que entra en tu cuerpo. Intervenir en ello es difícil, pero el analizarlo como biomarcador de diagnóstico y pronóstico sí va a mejorar mucho y muy rápido. Y cualquier intervención dietaria ha de ser completa y de por vida. Epidemiológicamente se ha observado como una alimentación adecuada correlaciona con un mejor estado de salut, pero no es como un fármaco que te duele la cabeza y lo tomas. Es un estilo de vida que te lleva por un mejor camino. Aún es muy complejo entender y actuar, pero es muy importante.
El sistema inmune: origen de inflamación
P: A lo largo de esta conversación usted ha puesto el foco en el sistema inmune más que en la neuroinflamación como concepto aislado. ¿Por qué?
Víctor Franco Puntes: El sistema inmune es el único órgano discontinuo que tenemos en el cuerpo. Está hecho por un grupo de células que se pasan la vida escaneando, rastreando nuestros tejidos, célula a célula. El sistema inmune, durante la embriogénesis, mientras estamos en el útero de nuestra madre, aprende a tolerar todas las moléculas y todas las células que encuentra. A partir del nacimiento, cualquier molécula diferente, cualquier célula diferente, la ataca. Y eso pasa en todo el cuerpo.
Toda inflamación es una respuesta del sistema inmune. Por ejemplo, cuando se produce un daño, el sistema inmune, al detectarlo, genera señales de alarma y activa respuestas que provocan inflamación. En definitiva, la inflamación la produce el sistema inmune, que está constantemente buscando patógenos o estructuras defectuosas.
En el síndrome de Dravet el cerebro no funciona bien y su estructura se ve afectada. El sistema inmune se activa, y esa respuesta puede dañar más al cerebro. Ese daño adicional vuelve a activar al sistema inmune. Eso provoca una inflamación crónica de la que no sabemos salir y que va dañando el tejido, acelerando el envejecimiento e impidiendo la recuperación y la reconstrucción adecuada.
En el caso de la enfermedad, esa neuroinflamación constante es causa y consecuencia de más daño cerebral, de más crisis. La enfermedad se curaría cuando, como más o menos vamos hacia ello, podamos restituir el gen equivocado lo antes posible.
“La neuroinflamación constante es causa y consecuencia de más daño cerebral, de más crisis”.
La red INDRE ApoyoDravet: la ciencia como acto colectivo
P: ¿Por qué la investigación sobre estas enfermedades requiere necesariamente un trabajo colectivo y en red? ¿Qué valor aporta la red INDRE ApoyoDravet en ese sentido?
Víctor Franco Puntes: El conocimiento es un acto de civilización, que es un acto colectivo. El desarrollo de conocimiento uno solo no puede acometerlo. Solo puede hacer poemas, pintar cuadros, esculpir mármol, pero no puede desarrollar conocimiento sobre los mecanismos de la naturaleza. Porque tus impresiones desde dentro de tu cerebro han de ser contrastadas con otros que estén observando el mismo objeto, con sus propias personalidades y procedencias. Para mí, esta red sobre la enfermedad es muy necesaria para mejorar ese conocimiento. Y eso lo hacemos, en nuestro caso, desde la investigación básica preclínica.
Hay una diferencia entre ciencia y tecnología, y yo diría que aprecio más la ciencia, pero por responsabilidad, a la sociedad le devolvemos el conocimiento en forma de tecnología. El conocimiento de la enfermedad nos ayuda a gestionarla mejor. Nuestras capacidades de adaptación son más grandes que nuestras capacidades de trasnformación, nuestras capacidades de adaptación son mayores que las de nuestros hijos, de manera que el conocimiento de la enfermedad nos permite manejar la situación mejor.
Hablando con un colega en Shenzhen, habían observado que la vasculatura en el cerebro de Dravet está alterada. Si alteras la vasculatura, todo irá mal porque las células endoteliales tienen mucho que hacer: a parte de abastecer de nutrientes, oxígeno y eliminar residuos, también segregan enzymas, toleran o denucian la presencia de patógenos o estructuras dañadas al sistema immune, dejan pasar sustáncias o céuluas, o no dejan pasar. Esa altración vascular la habían visto también en los ojos, donde crecían arteriolas haciendo tirabuzones: eso podría ser un biomarcador externo del grado de afectación de la vasculatura del cerebro. De hecho, la retina es un trocito del cerebro. También estudios sobre el hipotálamo —la bajada de temperatura necesaria para entrar a dormir— nos permiten encontrar muchos biomarcadores para mejor diagnosticar y mejor monitorizar el progreso y si un tratamiento está yendo bien o mal. Eso lo sacamos de las investigaciones básicas y fundamentales, que son las que proponen las dianas terapéuticas.
Resumiendo: la investigación básica nos permite entender la enfermedad, nos permite descubrir biomarcadores —que significa diagnóstico y pronóstico— y nos permite descubrir dianas terapéuticas. A partir de ahí, los tecnólogos, los químicos, los biólogos, podemos diseñar compuestos para dirigirnos a esas dianas buscando los efectos deseados que se han visto en los modelos de estudio preclínicos. También hay que participar desde el regulador, desde el Ministerio de Sanidad, estamos hablando de la transición a la edad adulta: ¿cómo que legalmente a partir de 18 años son adultos y han de cambiar del pediatra al médico de adultos? Si tienen síndrome de Dravet, sólo tiene ningún sentido administrativamente, no clinicamente. Desde el ministerio, la organización social, el paciente, el médico, el regulador, el farmacéutico, la empresa farmacéutica: todos hemos de intercambiar información y trabajar concertadamente.
El trabajo que estamos haciendo es de un tamaño que no hay ni persona ni líder que pueda abordarlo solo. Se necesitan diferentes aproximaciones, de diferentes orígenes, de diferentes cuestiones. De neurólogos, de químicos, de biólogos, de físicos, de catálisis, de genética. Es de una amplitud gigante.
Por otro lado, también hemos de ir más allá del desarrollo de sustancias. Cada vez más la aproximación a la enfermedad ha de ser biopsicosocial. Hemos de hablar con los que cuidan a nuestros hijos, con nosotros mismos, que tenemos información sobre su comportamiento, sobre su respuesta a los fármacos que no se ve en los ensayos clínicos.
“La red INDRE ApoyoDravet es muy necesaria para mejorar el conocimiento sobre la enfermedad. El trabajo ha de ser colectivo estrictamente”.
El conocimiento también es clave para las familias
P: Ha mencionado el enfoque biopsicosocial. ¿Qué implica en la práctica para las familias de los afectados?
Víctor Franco Puntes: Una vez empiezas a vivir con síndrome de Dravet, como a todos, la vida te va dando de cal y de arena, y a veces te van tratando de una manera que puede ser contraproducente, no solo farmacológicamente. Un padre ha de conocer a su hijo para poder educarlo bien y nosotros no podemos conocer a nuestros hijos como los conocería otro padre, porque no hay tanto donde profundizar. ¿Cuántas veces somos demasiado permisivos o demasiado estrictos? A un niño con esta discapacidad intelectual, el maleducarlo ha de ser infinitamente más fácil. Necesitamos integrar a todos: lo social, la escuela, los padres, los canguros, los abuelos, el centro de deportes, el autobús… Es necesario. Todos viven las consecuencias y están mucho más perdidos porque los niños no responden como responden otros niños.
No hay ninguno de los conocimientos que sea más importante que el otro. Todos se necesitan para acabar el puzle, y todas las piezas son igual de grandes e igual de importantes. Aunque haya una que sea la central, si te falta la de arriba a la izquierda, no acabas el puzle.
Entrevista realizada en el marco de la red científica INDRE ApoyoDravet