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Juan Manuel Encinas Pérez, Principal Investigator, Ikerbasque; y Sandra Soukup, Principal Investigator, Ikerbasque Research Associate Professor.
Grupo de investigación en el Achucarro Basque Center for Neuroscience, integrado en de la red INDRE ApoyoDravet.
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Bajo la dirección de los investigadores integrados en la red científica INDRE ApoyoDravet Juan Manuel Encinas Pérez y Sandra Soukup, el grupo de investigación del Achucarro Basque Center for Neuroscience avanza en la comprensión de los mecanismos que alteran los circuitos neuronales en epilepsias como el síndrome de Dravet.
El equipo explora procesos clave como la neuroinflamación, la neurogénesis aberrante y, en su proyecto más reciente, la autofagia sináptica. Estos hallazgos abren nuevas vías para identificar dianas terapéuticas que podrían transformar el abordaje de epilepsias graves y mejorar la calidad de vida de los pacientes.
Conversamos con ambos científicos para conocer el estado actual de sus investigaciones y los retos que se plantean en el futuro.
P: Vuestro grupo de investigación se ha centrado en los últimos años en descubrir los mecanismos que subyacen a las alteraciones de los circuitos neuronales y el deterioro cognitivo en diferentes epilepsias, ¿en qué momento se encuentran ahora sus investigaciones?
Juan Manuel Encinas: Empecé a trabajar en Dravet hace casi 10 años, unos años después de comenzar mi laboratorio en el Achucarro Basque Center for Neuroscience. Utilizando el modelo de síndrome de Dravet (SD) en el modelo en ratón hemos descrito la presencia de gliosis reactiva y neuroinflamación con especial alteración de la microglía, las células encargadas de “limpiar” el cerebro. Las células gliales además juegan un papel esencial en la regulación de la transmisión sináptica y la actividad neuronal, por lo que aunque no sean el origen causal del SD, considerarlas una potencial diana terapéutica podría contribuir notablemente a una mejora. En cuanto a la neurogénesis, la creación de nuevas neuronas en el hipocampo, en SD hemos comprobado que se generan muchísimas más nuevas neuronas que en la situación normal. Además, estas nuevas neuronas generadas en exceso son “aberrantes”, es decir, tienen una serie de propiedades alteradas. Ahora mismo estamos investigando cuál es el efecto de este exceso de neurogénesis aberrante en los circuitos cerebrales, en la perpetuación de la hiperexcitación neuronal y en la cognición. Quizá la neurogénesis pueda ofrecer también una diana terapéutica.
Sandra Soukup: Hace un año, trasladamos el laboratorio de Burdeos en Francia al Achucarro e incorporamos un nuevo organismo modelo, la mosca de la fruta, al instituto. Utilizando este modelo y cultivos de neuronas humanas, descubrimos cómo funciona la autofagia, un proceso de degradación y reciclaje celular, en el cerebro y su conexión con enfermedades neurológicas. Descubrimos que, en las sinapsis, las conexiones neuronales que permiten la transmisión de información a través del sistema nervioso, la autofagia está regulada por un conjunto de proteínas sinápticas. Ahora hemos descubierto que el aumento de la actividad sináptica conduce a la inducción de la autofagia para renovar los componentes de las vesículas sinápticas y, con ello, mantener y regular la neurotransmisión. Actualmente estamos investigando el papel de la autofagia en la neurotransmisión y su efecto en los circuitos neuronales y en el comportamiento.
“Los mecanismos de la epilepsia son comunes a muy diferentes tipos de esta enfermedad, lo que amplía el impacto potencial de nuestros hallazgos”.
P: ¿Qué papel juegan la neuroinflamación y la neurogénesis que son ejes de estudio?
Juan Manuel Encinas: La neuroinflamación es el proceso funcional derivado de la gliosis reactiva, definida a su vez por una compleja reacción de la glía, astrocitos y microglía. La glía reacciona muy rápidamente tras los episodios de hiperexcitación neuronal, como las crisis epilépticas. Las neuronas liberan factores que provocan una reacción en astrocitos y microglía y muchas neuronas pueden llegar a morir por excitotoxicidad: se activan tanto que agotan toda su energía de manera muy rápida y mueren, liberando a su vez sustancias de desecho que provocan la reacción de la glía. Además de toda una cascada de liberación de agentes neuroinflamatorios como son las citoquinas, que afectan a la vulnerabilidad neuronal, la glía deja de ejercer sus funciones esenciales de control de la señalización sináptica. Dejan de regular el balance de iones necesario y dejan de retirar el exceso de neurotransmisores excitadores y de proveer el precursor del principal neurotransmisor inhibidor. Es una receta para el desastre porque se perpetúa la hiperexcitación neuronal reduciéndose la inhibición. En el caso de SD esto se suma a la subyacente falta de actividad de las neuronas inhibidoras.
En cuanto a la neurogénesis, el cerebro de los mamíferos sigue generando neuronas en unos pocos nichos especiales. Uno es el hipocampo, una estructura esencial para el aprendizaje y la memoria y el control de las emociones. El hipocampo es de las estructuras más tardías en desarrollarse y es muy vulnerable a la hiperexcitación por sus circuitos recurrentes que la amplifican. En el hipocampo se generan nuevas neuronas en el periodo postnatal. Estas nuevas neuronas modifican las redes existentes regulando el aprendizaje y la memoria. Si de pronto estás generando un exceso de nuevas neuronas con propiedades alteradas, probablemente tengas una disfuncionalidad de los circuitos a los que contribuyen. La consecuencia es que promueven la perpetuación de la hiperexcitación cerebral y participan en el deterioro cognitivo, principalmente de aprendizaje y la formación de la memoria.
P: ¿Qué relación existe entre la neuroinflamación y el deterioro cognitivo en estos pacientes?
Juan Manuel Encinas: Como se ha mencionado anteriormente, el proceso neuroinflamatorio provoca disfuncionalidad de la transmisión sináptica, o sea de la comunicación de las neuronas, y favorece la pérdida de neuronas. También sabemos que la neuroinflamación modifica negativamente la neurogénesis hipocampal. Todo ello sumado significa pérdida de capacidad cognitiva. Estos efectos son generales a todas las enfermedades neurológicas y neurodegenerativas que cursan con neuroinflamación, pero se exacerban en el caso de la epilepsia, especialmente en las farmacorresistentes, como en el caso de SD. Los detalles no los conocemos todavía dada la dificultad de investigar estos mecanismos en humanos.
“Restablecer la autofagia inducida por la actividad sináptica podría ser una nueva vía de intervención terapéutica”.
P: Por otro lado, planteáis un prometedor proyecto centrado en el estudio de la autofagia sináptica como posible vía terapéutica para el síndrome de Dravet.
Sandra Soukup: La autofagia, un proceso de degradación y reciclaje de componentes celulares, se ha revelado como un mecanismo relevante en diversas patologías neurológicas, incluida la epilepsia. Evidencias emergentes sugieren una relación entre las alteraciones autofágicas y la formación de convulsiones. Lamentablemente, aún estamos lejos de comprender cómo contribuye la autofagia al desarrollo de la epilepsia. Nuestro objetivo es revelar la relación entre las alteraciones autofágicas y la formación de convulsiones en el SD. Este conocimiento ampliará nuestra comprensión de los mecanismos patológicos causantes del SD y establecerá las bases para intervenciones en SD.
P: ¿Qué papel podría jugar en el contexto del síndrome de Dravet y otras epilepsias raras y complejas?
Sandra Soukup: La autofagia sináptica es un tipo especializado de autofagia que tiene lugar en la sinapsis y está regulada por proteínas específicas de la sinapsis. En concreto, se ha sugerido que la autofagia sináptica juega un papel importante en la homeostasis sináptica, la regulación de la actividad neuronal y la neurotransmisión y la excitabilidad de la neurona receptora.
Aparte de las mutaciones, el principal problema en epilepsia es que las neuronas y los circuitos sufren cambios que hacen que las convulsiones espontáneas sigan apareciendo y generan síntomas cognitivos y motores. Por eso, necesitamos nuevas formas de tratarla. Estudiando la relación entre la actividad sináptica, la autofagia y la epileptogénesis podría aportar nuevos conocimientos y ayudar a identificar nuevas dianas terapéuticas.
P: En esta línea de investigación, apostáis por trabajar sobre el modelo de Drosophila. ¿Por qué?
Sandra Soukup: Las moscas de la fruta Drosophila son útiles porque son fáciles de mantener, tienen un ciclo de vida corto y sus genes son fáciles de manipular. Estas características permiten realizar estudios genéticos y moleculares a gran escala. El modelo Drosophila del síndrome de Dravet se basa en la deleción del gen «para», que es similar al gen SCN1A humano. Las moscas con esta mutación presentan convulsiones, problemas neuromusculares y déficits cognitivos equivalentes a los de los pacientes humanos. Además, muestran corrientes eléctricas persistentes y cambios metabólicos, lo que las convierte en una herramienta valiosa para estudiar la enfermedad y probar posibles tratamientos. En este contexto, proponemos estudiar en un modelo SD de la mosca para ver qué papel juega la autofagia sináptica en la epileptogénesis y si podría ser una buena diana terapéutica.
“Sin la colaboración con ApoyoDravet no habríamos empezado a investigar: vuestro papel es esencial y vuestra labor inmensa”.
P: ¿Cómo la autofagia puede ser una “diana terapéutica”? ¿Podría abrir la puerta a nuevos tratamientos?
Sandra Soukup: Nuestro trabajo demuestra que el aumento de la actividad sináptica conduce a la inducción de la autofagia sináptica para renovar los componentes de las vesículas sinápticas y, con ello, mantener y regular la neurotransmisión y la excitabilidad de la neurona receptora. Al contrario, la autofagia inducida por el metabolismo, que depende de la inducción de la vía mTOR, no renueva los componentes de las vesículas sinápticas. Restablecer específicamente los niveles de autofagia inducida por la actividad sináptica podría disminuir la hiperexcitabilidad, que es un rasgo característico de las convulsiones en el SD, y podría ser una nueva vía de intervención terapéutica para SD.
P: ¿En qué medida pueden extrapolarse los conocimientos en el marco general de las epilepsias raras y complejas?
Juan Manuel Encinas y Sandra Soukup: Por lo que sabemos hasta ahora por el trabajo de otros grupos y el nuestro propio, los mecanismos de disparo de la gliosis reactiva, la neuroinflamación, la neurogénesis aberrante y la cronificación de la hiperexcitación neuronal y de circuitos son en gran parte comunes a muy diferentes tipos de epilepsia. Son procesos que se van a dar de manera similar independientemente del evento iniciador (traumatismo, infección, fiebres…) o la causa genética. Así que la respuesta es sí. Una vez que grupos de neuronas se hiperactivan de manera sincronizada y entran en excitotoxicidad, la respuesta en cuanto a gliosis reactiva, neuroinflamación y neurogénesis aberrante va a ser similar. Por supuesto hay diferencias entre epilepsias generalizadas, con neuroinflamación más difusa y las focales, en las que ciertas estructuras, especialmente el hipocampo, están sujetas a unos niveles de muerte celular, gliosis y neuroinflamación muy altos. En las epilepsias raras que suelen ser de origen genético, la respuesta cerebral va a ser similar independientemente de qué canal esté afectado en cuanto a gliosis reactiva, neuroinflamación y neurogénesis. Como potenciales dianas terapéuticas un posible tratamiento debería ser similar para todas las epilepsias. Obviamente para la causa original en diferentes epilepsias raras, los diferentes genes han de ser utilizados como diana de manera específica para cada caso.
“Combinar la terapia génica con el control de la neuroinflamación y la neurogénesis aberrante sería una estrategia más completa y potencialmente más exitosa”.
P: ¿Cómo puede esta investigación contribuir a mejorar la calidad de vida de los afectados?
Juan Manuel Encinas: Incluso con los avances en terapia génica y si se superaran los problemas actuales, es probable que no sea suficiente para eliminar completamente la recurrencia de la hiperexcitación neuronal en SD y otras enfermedades raras. Una actuación en todos los frentes tiene muchas más probabilidades de poder llegar a ofrecer una calidad de vida. Combinar la terapia génica con el control de la neuroinflamación y la neurogénesis aberrante sería una estrategia más completa y potencialmente más exitosa. Por ello seguimos explorando estos mecanismos.
Sandra Soukup: Además, los fármacos antiepilépticos disponibles actualmente suelen ser ineficaces en una gran parte de los pacientes y tienen efectos secundarios importantes que afectan a su calidad de vida. Descubrir otros mecanismos, como la autofagia, que contribuyen a la epileptogénesis podría ayudar a desarrollar fármacos que reduzcan la frecuencia y la gravedad de las convulsiones y que, en combinación con los fármacos existentes o por sí solos, podrían ayudar a controlar las convulsiones de forma más eficaz. Centrarse específicamente en la autofagia inducida por la actividad sináptica y no en la autofagia en general podría ser más eficaz y tener menos efectos secundarios.
P: ¿Qué papel juega la colaboración con asociaciones como ApoyoDravet en el desarrollo y divulgación de este tipo de investigaciones?
Juan Manuel Encinas y Sandra Soukup: Juega un papel esencial. Vuestra labor es inmensa. Gracias a vosotros empezamos a investigar el SD de hecho, y ahora estamos colaborando entre nosotros en los modelos de ratón y de mosca. Y también tenemos colaboraciones con otros grupos en otras instituciones. A lo largo de los años vuestro apoyo directo ha sido fundamental para mantener la línea de investigación de SD en el laboratorio y en el Achucarro. Además, os hemos podido ayudar a organizar congresos internacionales aquí en Bilbao, que junto a otros que habéis organizado en otras ciudades suponen una oportunidad única para interactuar con otros investigadores, neurólogos, empresas privadas y sobre todo pacientes y familiares. Estos eventos son de un valor tremendo para nosotros porque nos permiten entender de primera mano todo lo que acarrea el SD. Esto se traduce en una motivación muy fuerte para seguir investigando y solicitar proyectos nacionales e internacionales.