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Entrevista con Dra. Onintza Sagredo, Profesora titular del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Medicina, Universidad Complutense, Madrid. Grupo de investigación de la red INDRE.
Una de las líneas de investigación más prometedoras para el tratamiento y curación del síndrome de Dravet y otras encefalopatías epilépticas, en general, tiene que ver con el potencial terapéutico de la Cannabis sativa y sus componentes.
La científica de la Universidad Complutense de Madrid Dra.Onintza Sagredo, lidera el grupo de investigación de la Red Internacional de Investigación en Síndrome de Dravet y Epilepsia Refractaria (INDRE), de ApoyoDravet, dedicado al desarrollo de nuevas terapias y fármacos en el campo de los cannabinoides.
En un nuevo estudio actualmente en desarrollo, los científicos analizan la sangre de las personas afectadas con síndrome de Dravet y otras encefalopatías epilépticas, como síndrome de West, esclerosis tuberosa, Lenox Gastaut, mutación del gen PCDH19, síndrome de Rett, etc.Dra. Onintza Sagredo
En primer lugar, ¿Por qué puede ser útil analizar la sangre de afectados? ¿Las alteraciones en el cerebro relacionadas con las encefalopatías epilépticas pueden verse reflejadas en la sangre?
El cerebro está en constante comunicación con el resto del cuerpo y uno de los retos al que se enfrenta hoy en día la neurociencia es en encontrar biomarcadores que de manera sencilla y poco invasiva nos den información de lo que está ocurriendo en el cerebro de personas que se enfrentan a una enfermedad neurológica. Se han detectado en sangre moléculas que están alteradas en el cerebro de personas con enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer o el Párkinson y siguiendo esta misma lógica se puede pensar que también podemos detectar en sangre señales que nos den pistas de las alteraciones cerebrales que están provocando las crisis epilépticas en una persona con epilepsia..
En concreto, ¿qué están buscando en las muestras de las personas afectadas de síndrome de Dravet y otras epilepsias?
Estamos comenzando un estudio para analizar la expresión de miRNAs en la sangre periférica de personas afectadas por diferente tipo de epilepsias. Los microRNA son pequeños RNA no codificantes implicados en múltiples procesos celulares y muchos de ellos se sintetizan en el cerebro. Los miRNAs son estables en suero y se pueden analizar a partir de sangre periférica de manera bastante sencilla, económica y poco invasiva y se han convertido en herramientas de diagnóstico en cáncer y en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. La expresión de estos miRNAs puede tener un perfil de expresión alterado en la epilepsia y, por lo tanto, la detección de estas pequeñas moléculas en sangre puede convertirse en biomarcadores que nos permitan entender mejor la etiopatología de la enfermedad, evaluar la respuesta al tratamiento o pueden servir incluso como un objetivo terapéutico potencial.
“Uno de los eventos patogénicos que suele aparecer en epilepsias es la neuroinflamación”
¿Qué esperan encontrar? ¿Cuáles es su hipótesis?
Nuestra hipótesis de trabajo es que el perfil de miRNAs está alterado en pacientes con síndrome de Dravet y otras epilepsias. Muchas epilepsias se deben a alteraciones genéticas y resultaría muy interesante conocer el patrón de expresión diferencial de miRNAs asociado a cada síndrome epiléptico ya que esto nos permitiría entender mejor los mecanismos moleculares que subyacen a los diferentes síndromes epilépticos; y puede ayudar a conocer las dianas moleculares específicas sobre las que se puede actuar en cada síndrome epiléptico.
En encefalopatías epilépticas, parece estar relacionada con la neuroinflamacion, ¿podría el cannabis sativa reducir la neuroinflamación? ¿qué papel podrían jugar los receptores cannabinoides?
Las crisis epilépticas ocurren debido a una actividad eléctrica anormal del cerebro. Cuando las crisis se inician en estadios tempranos del desarrollo y son continuadas el sistema nervioso se ve afectado y prueba de ello son las alteraciones cognitivas y conductuales que sufren los pacientes. Uno de los eventos patogénicos que suele aparecer es la neuroinflamación que se relaciona con la activación de células gliales y la liberación de moléculas inflamatorias. La planta de cannabis sativa tiene muchos componentes y alguno de ellos con efectos antiinflamatorios y por lo tanto podrían ser capaces de reducir la neuroinflamación. En el laboratorio trabajamos con un modelo de ratón con síndrome de Dravet. En el cerebro de estos animales hay neuroinflamación y además hemos visto que existe un incremento de receptores cannabinoides CB2 en el hipocampo. Esta sobreexpresión de receptores cannabinoides CB2 también se ha observado en diferentes modelos animales de enfermedades neurodegenerativas y cuando es estimulado con un compuesto cannabinoide, se reduce la inflamación. Teniendo esto en mente, quisimos estudiar el efecto que produce el tratamiento con un compuesto que aparece en la planta de cannabis denominado b-cariofileno ya que se ha descrito que tiene un efecto antiinflamatorio mediado, al menos en parte, por la activación de receptores CB2.
“El receptor CB2 podría resultar una buena diana farmacológica para el tratamiento de síndromes epilépticos”
¿El b-cariofileno podría reducir la neuroinflamación?
Sí, al tratar los animales con b-cariofileno la neuroinflamación se redujo y además observamos que los animales eran menos susceptibles a tener convulsiones cuando los sometimos a un estímulo proconvulsivante. Además, también vimos que el tratamiento fue capaz de mejoras las comorbilidades motoras y cognitivas asociadas a la enfermedad. Estos experimentos nos están indicando que la activación de receptores cannabinoides CB2, al igual que ocurre en los modelos animales de enfermedades neurodegenerativas, pueden estar modulando la respuesta inflamatoria que aparece en el síndrome de Dravet. Si estudios adicionales que vayamos realizando con compuestos que se unan a los receptores CB2 apuntan en esta dirección, este receptor podría resultar una buena diana farmacológica para el tratamiento de síndromes epilépticos que debutan en estadios tempranos de la enfermedad. A diferencia de los receptores cannabinoides CB1 la activación de los receptores CB2 carece efectos psicoactivos lo cual reduce mucho los efectos secundarios asociados a un tratamiento a largo plazo.
Gracias a su estudio se puede conocer más la fisiopatología de las encefalopatías epilépticas… ¿El sistema endocannabinoide está alterado?
Como he mencionado anteriormente, hemos visto que los receptores CB2 están sobreexpresados, en ciertas áreas cerebrales de nuestros animales con síndrome de Dravet y esta misma sobreexpresión también la vimos en sangre periférica de personas con encefalopatías epilépticas. El cerebro tiene la maquinaria para generares cannabinoides y también para destruirlos una vez hayan ejercido su acción y nuestros datos apuntan a que en el cerebro de nuestros ratones con síndrome de Dravet existe una disminución de las enzimas que degradan los cannabinoides en ciertas áreas cerebrales. Todos estos resultados nos están indicando que en encefalopatías epilépticas el sistema endocannabinoide puede está alterado. El sistema endocannabinoide es como el director de orquesta que indica a los músicos el instrumento que tiene que sonar en cada momento para que la obra que se está interpretando suene bien. Su función consiste en mantener el equilibrio de nuestro organismo modulando la liberación de neurotransmisores. Cuando existen alteraciones de los diferentes elementos del sistema endocannabinoide estamos desequilibrando el sistema que mantiene el organismo en equilibrio y ello puede estar relacionado con diferentes comorbilidades asociados a los síndromes epilépticos. Además, es importante conocer el estado del sistema endocannabinoide en este tipo de pacientes porque aporta datos moleculares que ayudan a asentar las bases bioquímicas que justifiquen un tratamiento futuro con más compuestos cannabinoides.
La estrategia es actuar indirectamente bloqueando selectivamente isoformas específicas de los canales de sodio, sin alterar la conducción de canales que, por la propia patología, exhiben pérdida de función, como ocurre, en el síndrome de Dravet, con SCN1A. Esta aproximación ya se ha aplicado recientemente, con resultados alentadores, para el tratamiento de otras canalopatías.
Exactamente, utilizamos una combinación de machine learning y lo que llamamos “modelos basados en la estructura”. Es decir, modelamos la estructura de los blancos farmacológicos de interés (por ejemplo, SCN2A, SCN1A), y simulamos la interacción de potenciales nuevos fármacos con esas moléculas.
Reportamos un conjunto de modelos computacionales que, aplicados de manera combinada, serían capaces de identificar compuestos químicos capaces de bloquear los canales de sodio Nav1.2 o Nav1.6, sin producir efectos sobre Nav1.1.
Estamos buscando, entonces, bloqueantes selectivos hacia Nav1.2 o Nav1.6 que no sean capaces de bloquear la isoforma del canal que habitualmente exhibe pérdida de funcionalidad en los pacientes Dravet (por mutaciones en el gen SCN1A).
Nuestra hipótesis es que, si conseguimos esa selectividad mencionada, seremos capaces de controlar las crisis en pacientes Dravet, al contrario de lo que ocurre con bloqueantes no selectivos de canales de sodio, tales como la fenitoína, que están contraindicados en Dravet; ya que exacerban las crisis.
En resumen, nuestra aproximación es buscar fármacos específicos para este tipo de epilepsia inhibiendo otros canales de sodio que no son el afectado en la enfermedad. Debido a la similitud entre las distintas isoformas, es un procedimiento complejo y desafiante.
El síndrome de Dravet es una patología que afecta al canal de sodio Nav1.1, de relevancia en interneuronas inhibitorias. Hay otras epilepsias asociadas a mutaciones de otros canales de sodio, como el Nav1.6, que en lugar de condicionar procesos inhibitorios (como sucede en las mutaciones más habituales del síndrome de Dravet) aumentan los procesos excitatorios (por ejemplo, Encefalopatias epilépticas SCN8A; el gen SNC8A codifica la subunidad alfa del canal Nav1.6). De modo que nuestra estrategia podría servir, por un lado, para tratar el síndrome de Dravet, pero también para abordar la terapia de ese otro tipo de encefalopatías en el que hay ganancia funcional en Nav1.2 o Nav1.6.
Para el LIDeB esta publicación es especial por varios motivos. Nuestro laboratorio tiene por línea de investigación histórica la búsqueda de nuevos compuestos químicos anticonvulsivantes con potencial en el tratamiento de epilepsias, pero esta es la primera vez que publicamos un aporte específico para el síndrome de Dravet.
A partir de nuestra vinculación con ApoyoDravet y de nuestra incorporación a INDRE, empezamos a enfocar nuestros esfuerzos en Dravet, contando para ello con el apoyo de ApoyoDravet, por un lado, y de la Agencia Nacional de Promoción de la Investigación, el Desarrollo Tecnológico y la Innovación, aquí en Argentina. Esta es la primera publicación de Maximiliano Fallico, uno de los estudiantes de doctorado de nuestro grupo, que está desarrollando la primera tesis de doctorado del LIDeB orientada enteramente a Dravet, con proyecto de tesis denominado "Búsqueda de nuevos compuestos anticonvulsivos para el tratamiento del síndrome de Dravet”.
También es la primera publicación del proyecto "Búsqueda asistida por computadora, evaluación in vitro e in vivo de nuevos agentes terapéuticos específicos para el tratamiento del síndrome de Dravet", que desde el 2020 financia nuestra agencia nacional de investigación. De modo que estamos celebrando que, después de ya unos pocos años de investigación dirigida a Dravet, empezamos a tener los primeros resultados concretos en esta línea de trabajo.
Ahora mismo tres de los candidatos seleccionados mediante nuestros modelos están siendo ensayados in vitro, utilizando la técnica patch clamp, por nuestros colaboradores del Instituto de Estudios Inmunológicos y Fisiopatológicos. Los resultados preliminares confirman que el primero de estos compuestos tiene capacidad bloqueante sobre Nav1.2, restándose evaluar si esta capacidad de bloqueo es específica para esa isoforma. Luego, a partir de estos primeros resultados experimentales, decidiremos si corresponde aplicar técnicas de optimización molecular para aumentar la potencia del o de los candidato(s) activo(s) o incrementar su especificidad. En cualquier caso, de tener resultados satisfactorios in vitro, estaremos en condiciones de que tales compuestos empiecen a ser evaluados en modelos animales del síndrome de Dravet disponibles en la red INDRE.
Como siempre, desde el LIDeB agradecemos a AD y a nuestras instituciones locales UNLP, CONICET, y Agencia I+D+i, por confiar en nosotros y brindarnos el apoyo material para llevar adelante nuestro trabajo.
“Las recurrentes crisis epilépticas desde estadios tempranos del desarrollo produce deterioro cognitivo”
El 30% de las personas con epilepsia no responden adecuadamente a los antiepilépticos convencionales. Parece urgente encontrar nuevos tratamientos para este tipo de pacientes. El síndrome de Dravet así como otras encefalopatías epilépticas tienen origen genético, con el conocimiento actual y en concreto teniendo en cuenta su ámbito de investigación ¿Cuál es la importancia de un diagnóstico precoz?
El diagnóstico precoz es esencial para cualquier tipo de patología, pero para las personas que sufren síndromes epilépticos es primordial. Las recurrentes crisis epilépticas desde estadios tempranos del desarrollo produce deterioro cognitivo y conductual con la consecuente reducción en su calidad de vida y la de su familia. Además, la politerapia a la que se ven sometidos los pacientes hace que los efectos secundarios asociados al tratamiento en ocasiones sean más dañinos que las propias convulsiones. Esta realidad pone en evidencia la necesidad de desarrollar nuevos tratamientos y este sentido, encontrar biomarcadores tempranos que puedan ayuden en el diagnóstico es clave porque de ello dependerá también que el tratamiento que se administre sea el adecuado.
Actualmente el cannabis ya se utiliza para Dravet… ¿cómo ve el horizonte temporal de nuevos avances y tratamientos? ¿Cuál sería su visión?
En septiembre de 2019 la Comisión Europea aprobó la utilización de Epidiolex junto con clobazam para reducir las crisis epilépticas asociadas al síndrome de Dravet y Lennox Gastaut en pacientes a partir de los dos años. El Epidiolex es una formulación oral de CBD y más allá de las propiedades anticonvulsivas atribuidas a este compuesto, también tiene propiedades antioxidantes y antiinflamatorias lo cual le convierte en un compuesto neuroprotector capaz de aliviar las comorbilidades asociadas al síndrome de Dravet y a otras encefalopatías epilépticas.
“Los cannabinoides han demostrado que pueden reducir las crisis y mejora de la calidad de vida”
No cabe duda de que en los síndromes epilépticos las crisis son muy incapacitantes pero también lo son las comorbilidades asociadas a la enfermedad o las asociadas a la politerapia a la que sen sometidos los pacientes. Los pacientes tratados con CBD han reportado efectos secundarios relativamente leves y además de la reducción de las crisis, algunas familias han descrito que la interacción con sus hijos e hijas ha mejorado. Los cannabinoides no van a curar las epilepsias refractarias pero se han demostrado que pueden reducir las crisis y mejora de la calidad de vida de estos pacientes. Mientras no sepamos curar las enfermedades, tener tratamientos con reducidos efectos secundarios y que ayuden en el bienestar de los pacientes es muy importante y los cannabinoides pueden servir para ese fin. Ahora hablamos del Epidilex (CBD) pero existen más moléculas en la planta que cannabis que con mucho potencial neuroprotector. La ciencia señala a los cannabinoides como compuestos seguros y yo soy optimista, considero que en los próximos años veremos más tratamientos cannabinoides para pacientes con encefalopatías epilépticas
¿Qué ha hecho que los derivados del Cannabis sativa sean tan prometedores para esta y otras enfermedades? ¿Por qué habían pasado desapercibidos?
A lo largo de la historia diversas culturas han utilizado la planta de cannabis sativa para aliviar diferentes dolencias. El hecho de no conocer cuál era el principio activo de la planta ha llevado durante años a utilizar preparados de cannabis sin la garantía de que los extractos utilizados tuvieran siempre misma composición química y, por lo tanto, los resultados clínicos eran poco reproducibles. Esta es una de las causas por las que durante años se abandonó la idea de utilizar el cannabis y se utilizaron tratamientos estandarizados con fármacos cuyo principio activo se conocía. Hoy en día se vuelve a hablar de la planta de cannabis porque en la actualidad se conocen sus componentes y vamos entendiendo los mecanismos de acción a través de los cuales pueden ejercer sus efectos. Los más conocidos son el cannabidiol (CBD) y el D9-tetrahidrocannabinol (THC) pero hay muchos más que se están explorando. Unos años más tarde de aislar los compuestos cannabinoides de la planta, se evidenció que nuestro cuerpo tiene capacidad de generar nuestros propios cannabinoides y se descubrieron los primeros endocannabinoides denominados anandamida y 2 araquidonoilglicerol (2AG). También se descubrieron los receptores cannabinoides tipo 1 y tipo 2 (CB1 y CB2) a los que se unen tanto los endocannabinoides sintetizados por nuestro cuerpo como el THC. Con todo ello se dio a conocer la existencia de un nuevo sistema de comunicación intercelular que se denominó sistema endocannabinoide. Con el descubrir el sistema endocannabinoide la investigación en el campo de los cannabinoides dio un salto cualitativo y hoy en día conocemos que modulan la liberación de neurotransmisores, que tienen efectos antiinflamatorios y que pueden reducir el estrés oxidativo. Estos son mecanismos patológicos que afectan a muchas enfermedades entre los que se encuentra las epilepsias refractarias y los cannabinoides actuando sobre diferentes dianas moleculares pueden modular estos procesos patogénicos.
Cada día es más patente el protagonismo de la mujer investigadora…¿Se está rompiendo el techo de cristal?
Hoy en día hay muchas mujeres que nos dedicamos a la investigación, pero eso no significa que hayamos alcanzado una situación e igualdad. El techo de cristal sigue estando presente y la progresión de la carrera profesional no es la mismo para una mujer que para un hombre. A las mujeres nos penaliza la maternidad o el cuidado de nuestros mayores muchos más que a los hombres y esto revierte negativamente en nuestra carrera profesional. Existen muchas mujeres en la base, pero no son tantas las que lideran proyectos de investigación o las que ocupan puestos de responsabilidad. Existen muchos sesgos inconscientes que contribuyen a esto, pero las políticas de igualdad están contribuyendo a que las diferencias vayan desapareciendo y gracias a ello, dentro unos años las mujeres estaremos más presentes en los rankings de investigadores más citados“La participación de los voluntarios en los estudios es esencial, es la manera de que la ciencia avance”
¿Cuáles son sus principales retos propósitos profesionales para los próximos años?
En el laboratorio trabajamos para demostrar que los compuestos cannabinoides pueden mejorar la calidad de vida de los pacientes con síndrome de Dravet y otras epilepsias refractarias. El reto es obtener datos moleculares que lo demuestren y sirvan para justificar nuevos tratamientos con base cannabinoide que puedan ser utilizados por pacientes con epilepsias refractarias. Los cannabinoides son anticonvulsivantes, neuroprotectores y el tratamiento con estos compuestos produce efectos secundarios leves. Tienen mucho que ofrecer a pacientes con epilepsia y tenemos que trabajar para demostrarlo.
Por último, no solo depende de los investigadores, de las autoridades, de las famacéuticas... Me gustaría destacar la importancia de la participación de voluntarios en estudios. Seguro que le gustaría agradecer la participación de tanto, como el mencionado anteriormente, que está en marcha…
Los avances que se van haciendo en los laboratorios de investigación básica son interesantes e importantes pero es necesaria la traslacionalidad para ver si lo que ocurre en los animales también ocurre en humanos y en ese sentido la participación de los voluntarios en los estudios es esencial. Es la manera de que la ciencia avance en la búsqueda de nuevos biomarcadores que puedan ayudar a un mejor diagnóstico o pronóstico de la enfermedad. El esfuerzo individual y colectivo de los pacientes es fundamental para que la ciencia avance. Prueba de ello son los pacientes de esclerosis múltiple con sus manifestaron frente al parlamento británico para reivindicar que se legalizara la utilización de marihuana para reducir la rigidez muscular que les causaba la enfermedad. Fueron la punta de lanza que abrió el debate del cannabis terapéutico que aun hoy en día esta sobre la mesa.Como comenta, la colaboración de personas voluntarias en estudios clínicos como el presente resulta esencial, y para ello colaboramos desde ApoyoDravet... Su aportación apoya la investigación en concreto, pero también el avance científico, en general. Beneficia a todo el colectivo de afectados, así como a la sociedad en su conjunto, pues cada descubrimiento aporta mayor conocimiento a la medicina.
Muchas gracias por su trabajo y atender nuestra entrevista.
Información sobre INDRE
El grupo de investigación de Cannabinoides y síndrome de Dravet de la Universidad Complutense (Madrid) pertenece a la red INDRE (Red Internacional de Investigación en Síndrome de Dravet y Epilepsia Refractaria), una iniciativa de ApoyoDravet que se constituye en una red de trabajo colaborativa para el impulso y la aceleración de proyectos científicos en este campo.
Entrevista por Juan Antonio Ibáñez.